Un grupo de científicos ha demostrado la capacidad de un enzima innovador del sistema de edición genética CRISPR, conocido como «Thermus 9», para distinguir con gran precisión entre el ADN de las células cancerosas y el de las células sanas. Este enzima corta selectivamente el ADN canceroso aprovechando diferencias fundamentales en la «metilación del ADN», un conjunto de marcas químicas precisas que regulan la actividad genética y que a menudo sufren cambios drásticos en las células cancerosas. Este estudio pionero, publicado en la prestigiosa revista científica «Nature», representa la primera vez que se utiliza un método basado en la tecnología de edición genética CRISPR para aprovechar la metilación con el fin de atacar directamente las células cancerosas humanas.
Cómo la «metilación» se convierte en una dirección precisa para atacar el cáncer
Estas prometedoras investigaciones, dirigidas por el investigador Hong Li del Instituto Van Andel y el investigador John van der Oost de la Universidad de Wageningen, se basan en una característica estructural única del enzima «Thermus 9». Antes de que cualquier sistema CRISPR pueda cortar el ADN, primero debe unirse a una breve secuencia de reconocimiento conocida científicamente como «PAM» o motivo adyacente al protoespaciador. El enzima «Thermus 9» reconoce una secuencia PAM específica que se superpone con un sitio de metilación humano común.
En las células sanas, donde un componente genético de esta secuencia lleva un grupo metilo, esta marca química actúa como un escudo físico que impide que el enzima «Thermus 9» se una al ADN. En cambio, en las células cancerosas, donde a menudo se pierde la metilación en estos sitios sensibles, el enzima encuentra el camino despejado para unirse al ADN y cortarlo con total libertad.
En este contexto, el investigador Hong Li declaró: «El enzima Thermus 9 utiliza la metilación como una dirección precisa para dirigir sus ataques contra las células cancerosas y destruirlas, dejando las células sanas completamente intactas».
Para comprender mejor este mecanismo, se puede comparar el ADN con un libro de instrucciones complejo. Los grupos metilo actúan como marcadores de referencia que indican a la célula qué páginas debe leer y cuáles debe ignorar. Cuando las células contraen cáncer, se produce un caos en la distribución de estas marcas, lo que provoca la activación de genes dañinos. La genialidad de este descubrimiento radica en aprovechar este caos químico como una señal clara que guía al dispositivo CRISPR hacia la ubicación del fallo para corregirlo.
Prueba de concepto a través de células de cáncer de mama
Para verificar la eficacia de este enfoque innovador, el equipo de investigación transfirió una ribonucleoproteína modificada del enzima «Thermus 9» a células de cáncer de mama conocidas en el laboratorio como «MCF-7» y a células epiteliales de mama sanas y no tumorigénicas conocidas como «MCF-10A». Los investigadores apuntaron a regiones específicas con deficiencia de metilación en genes relacionados con el desarrollo del cáncer de mama, incluidos los genes conocidos como «ESR1» y «GATA3».
El enzima «Thermus 9» optimizado logró tasas de edición impresionantes de hasta el 25 por ciento en el gen «ESR1» y del 78 por ciento en el gen «GATA3» dentro de las células cancerosas. Por el contrario, las células sanas se mantuvieron completamente resistentes a cualquier modificación genética, lo que refuerza la gran selectividad del enzima, la cual depende principalmente del estado de metilación.
El investigador John van der Oost explicó la importancia de estos resultados al afirmar: «Thermus 9 es el primer enzima relacionado con el sistema CRISPR que responde a las diferencias en el tipo más abundante de metilación del ADN en las células humanas y otras células eucariotas. Esto significa que ahora disponemos de un sistema que podemos dirigir específicamente hacia las células cancerosas».
Apuntar a estos genes específicamente es de gran importancia; genes como «ESR1» desempeñan un papel vital en la respuesta de las células mamarias a las hormonas, y cualquier mutación en ellos está relacionada con tipos agresivos de cáncer de mama. Con la capacidad de esta nueva tecnología para apuntar exclusivamente a los genes defectuosos, los científicos abren una nueva puerta hacia terapias personalizadas que reducen los graves efectos secundarios de los tratamientos tradicionales que destruyen tanto las células sanas como las enfermas.
De los laboratorios a los futuros tratamientos clínicos
Aunque este trabajo aún se encuentra en sus primeras etapas, ya que los experimentos se han llevado a cabo íntegramente en cultivos celulares y aún no se han probado en organismos vivos, los investigadores subrayan que estos asombrosos resultados allanan el camino para desarrollar futuros tratamientos capaces de destruir las células cancerosas con una precisión muy superior a la de los enfoques médicos disponibles actualmente. En un paso que refleja la importancia de este descubrimiento, la Universidad de Wageningen recibió una importante beca de investigación de la Unión Europea a principios de este año para seguir desarrollando el uso de este enzima en el tratamiento de tumores.
Lo que convierte al enzima «Thermus 9» en un candidato ideal para aplicaciones clínicas es su tamaño compacto y su estabilidad térmica excepcional. Este enzima heredó estas características únicas de sus orígenes, ya que fue extraído de una bacteria termófila llamada «Geobacillus thermodenitrificans». Estas características otorgan al enzima grandes ventajas prácticas que hacen que el proceso de entrega al cuerpo del paciente durante los ensayos clínicos sea mucho más fácil y estable en comparación con otros enzimas.
Con la continuación de la investigación avanzada financiada por destacados organismos internacionales, los científicos esperan que en los próximos años este enzima único pase del ámbito de los experimentos de laboratorio iniciales a la fase de ensayos clínicos en humanos. Si se demuestra su eficacia y seguridad en organismos vivos con la misma eficiencia que mostró en las células aisladas, la medicina moderna se enfrentará a una verdadera revolución en la oncología molecular.
Preguntas frecuentes
¿Qué es el enzima Thermus 9?
Es un enzima avanzado vinculado al sistema CRISPR de edición genética, caracterizado por su capacidad única para distinguir entre el ADN de las células cancerosas y el de las células sanas para cortar únicamente el ADN afectado con extrema precisión.
¿Cómo actúa la tecnología de metilación para proteger las células sanas?
En las células sanas, los grupos químicos metilo actúan como un escudo físico que impide que el enzima CRISPR se una al ADN sano y lo corte. En cambio, en las células cancerosas estas marcas se pierden, lo que permite que el enzima las ataque y las destruya.
¿Se ha probado esta terapia génica en humanos hasta ahora?
No, estas investigaciones aún se encuentran en sus primeras etapas de laboratorio, habiéndose demostrado su eficacia en cultivos de células de cáncer de mama aisladas en el laboratorio, y existen esfuerzos continuos para desarrollarla con el fin de prepararla para futuros ensayos clínicos.
